산드라 블록은 1964년 버지니아 알링톤에서 오페라 가수인 어머니와 교사인 아버지 사이에서 태어났다. 어린 시절, 그녀는 여동생과 함께 어머니의 공연 여행을 따라 다니며 다양한 경험을 쌓았다. 미국에 돌아온 뒤에는 학교 생활에 적응하지 못했지만 곧 치어 리더로 활동하기 시작했고 대학을 졸업한 뒤에는 배우의 꿈을 키웠다.
1987년 데뷔한 이후 <바보와의 사랑>,<러브 포션 넘버 9>등 여러 편의 영화와 TV드라마에 출연하였고, <데몰리션 맨>,<월터와 프랭크> 등에서 주연을 맡았으나 주목받지 못하다가 1994년 <스피드>에 주연으로 발탁되면서 스타덤에 올랐다.
이어 신드라 블록은 <당신이 잠든 사이에>,<네트>, <포스 오브 네이처> 등의 히트작에 계속 출연하며 연기력을 인정 받았다.
<당신이 잠든 사이에>,<사랑이 다시 올 때>는 산드라 블록이 제작에 참여한 첫 영화이기도 했다. 특히 <당신이 잠든 사이에>는 골든 글로브상과 미국 코미디상 후보에 올랐고 피플스 초이스상과 블록버스터 엔터테인먼트상을 수상했다.
하지만, <투 이프 바이 씨>, <프랙티컬 매직>, <스피드 2> 등이 연이어 실패하자 몸값만 비싼 배우라는 혹평을 듣기도 했다. 산드라 블록이 한 유형으로 굳어진 연기와 흥행 실패의 슬럼프에서 벗어나는 계기가 된 영화는 2000년 작품인 <미스 에이전트>였다. 영화 자체는 좋은 평가를 받지 못했지만 그녀의 슬랩스틱 코미디 연기만큼은 호평을 얻어 골든 글로브상 후보에 오르기도 했다. 그녀는 미인 대회에 출전한 터프한 여성 FBI 요원역을 맡아 1억 달러가 넘는 흥행 수입을 기록하기도 했다.
배우로서 뿐만 아니라 제작자로서도 점차 역량을 발휘하고 있으며 2000년에는 <28일 동안> 2002년에는 <투 윅스 노티스>,<머더 바이 넘버> 2004년에는 <베이퍼>,<크래쉬> 그리고 2005년에는 <미스 에이전트 2 : 라스베가스 잠입사건>에 출연뿐 아니라 제작에 까지 참여하며 왕성한 활동을 하고 있다. 헐리웃에서 가장 인기있는 여배우로 유명한 그녀는 1996년NATO/ShoWest에서 ‘올해의 여배우’로 선정되었고, 2006 피플초이스어워드(People's Choice Awards)에서는 니콜 키드먼과 안젤리나 졸리를 제치고 ‘가장 좋아하는 여배우’ 로 뽑혀 그 명성을 확인했다.
2006년에는 전지현, 이정재 주연의 <시월애>를 리메이크 한 <레이크 하우스>에 출연하였고, <프로포즈>, <올 어바웃 스티브> 등의 영화를 기획, 제작하며 직접 출연도 하는 등 연기자와 제작자의 역할에 충실하고 있다. 2010년 실존 인물인 미식축구 선수 마이클 오어의 삶을 재구성한 영화인 <블라인드 사이드>에 출연하여 아카데미 여우주연상을 수상하였다.